Xalkori

Azione

Un inibitore selettivo di piccole molecole del recettore della tirosin chinasi ALK (RTK) e delle sue varianti oncogeniche (cioè fusione di ALK e mutazioni di ALK selezionate) e un inibitore RTK del recettore del fattore di crescita degli epatociti. Crizotinib mostra un'inibizione dipendente dalla concentrazione dell'attività della chinasi ALK e c-Met nei saggi biochimici e inibisce la fosforilazione e i fenotipi dipendenti dalla chinasi modulata nei saggi cellulari. Crizotinib ha mostrato una potente e selettiva attività di inibizione della crescita e ha indotto l'apoptosi in linee cellulari tumorali affette da eventi di tipo fusione ALK (inclusi EML4-ALK e NPM-ALK) o amplificazione del locus del gene ALK o MET. Crizotinib ha mostrato efficacia antitumorale, inclusa una significativa attività antitumorale citoriduttiva, nei topi dopo tumori xenotrapianti che esprimono proteine di fusione ALK. L'efficacia antitumorale di crizotinib era dose-dipendente ed era correlata con l'inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine di fusione ALK (inclusi EML4-ALK e NPM-ALK) nei tumori in vivo. Dopo una singola dose orale a digiuno, l'assorbimento di crizotinib raggiunge le concentrazioni massime entro 4-6 ore, mentre con la somministrazione due volte al giorno lo stato stazionario è stato raggiunto entro 15 giorni. Si stima che la biodisponibilità assoluta di crizotinib sia del 43% dopo una singola dose orale di 250 mg. È legato per il 91% alle proteine plasmatiche. Studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 / 5 era il principale enzima coinvolto nella clearance metabolica di crizotinib. Le principali vie metaboliche nell'uomo erano l'ossidazione dell'anello piperidinico a crizotinib lattame e l'O-dealchilazione, seguita dalla coniugazione di fase 2 dei metaboliti O-dealchilati. T0.5 è di 42 ore. Il 53% e il 2,3% della dose somministrata di crizotinib è apparsa invariata rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Dosaggio

Per via orale. Quando si qualificano i pazienti per il trattamento, deve essere eseguito un test accurato e convalidato per ALK o ROS1. La valutazione del NSCLC positivo per ALK o ROS1 deve essere eseguita in laboratori con comprovata esperienza nella tecnologia specializzata utilizzata in tali test. Adulti: 250 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo la progressione oggettiva della malattia in alcuni pazienti, può essere preso in considerazione un prolungamento del trattamento, ma non è stato dimostrato alcun beneficio aggiuntivo. Se si dimentica una dose, il farmaco deve essere assunto il prima possibile, a meno che non siano trascorse meno di 6 ore dalla dose successiva. Aggiustamento della dose. A seconda della sicurezza e della tollerabilità individuale, può essere necessaria la sospensione del farmaco e / o la riduzione della dose. Quando è necessaria una riduzione della dose, la dose deve essere ridotta a 200 mg due volte al giorno. Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose, questa può essere aggiustata a 250 mg una volta al giorno tenendo conto della sicurezza e della tollerabilità individuale. Per reazioni avverse ematologiche (eccetto linfopenia): Grado 3 - il farmaco deve essere sospeso fino al grado ≤2, quindi ripreso con lo stesso schema posologico; Grado 4: interrompere il trattamento a Grado ≤2, quindi tornare a 200 mg due volte al giorno e, in caso di ricaduta, interrompere a Grado ≤2, quindi tornare a 250 mg una volta al giorno, quindi interrompere definitivamente il trattamento a Grado ≤2. Per le recidive di Grado 4. In caso di tossicità non ematologica: aumenti di ALT o AST di Grado 3 o 4 con aumento della bilirubina totale di Grado ≤1. - Interrompere il trattamento fino al Grado ≤1. o basale, quindi tornare a 200 mg due volte al giorno; Aumento di ALT o AST di grado 2, 3 o 4 con simultaneo aumento della bilirubina totale di grado 2, 3 o 4 (in assenza di colestasi o emolisi) - interrompere definitivamente il trattamento; polmonite di qualsiasi grado (non associata a progressione del NSCLC, altre malattie polmonari, infezioni o effetti da radiazioni) - interrompere il farmaco se sospettato e interrompere definitivamente se diagnosticato; Prolungamento dell'intervallo QTc di grado 3: interrompere il trattamento fino al grado ≤1, quindi tornare a 200 mg due volte al giorno; Prolungamento dell'intervallo QTc di grado 4 - interrompere definitivamente il trattamento; Bradicardia di grado 2 o 3 - interrompere fino a un grado ≤ 1 o una frequenza cardiaca di 60 o superiore, valutare concomitanti agenti anti-bradicardia e agenti antipertensivi - se bradicardia indotta e interrotta o dose modificata , riprendere la dose di crizotinib utilizzata in precedenza quando un grado ≤ 1 o una frequenza cardiaca di 60 o superiore e se la causa della bradicardia non è stata stabilita o il farmaco non è stato interrotto o la dose aggiustata, riprendere crizotinib a una dose ridotta. dose dopo aver raggiunto un grado ≤ 1 o una frequenza cardiaca di 60 o superiore; Bradicardia di grado 4: interrompere definitivamente il trattamento, se la causa della bradicardia non è nota quale dei farmaci concomitanti; Se viene determinata la causa alla base della bradicardia e la sua dose viene sospesa o modificata, riprendere il trattamento con 250 mg una volta al giorno dopo aver raggiunto un Grado ≤ 1 o una frequenza cardiaca di 60 o superiore, con monitoraggio frequente; Disturbi oculari di grado 4 (perdita della vista): interrompere il trattamento. Gruppi speciali di pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di crizotinib nei pazienti con lieve insufficienza epatica o negli anziani. In pazienti con insufficienza epatica moderata, la dose iniziale raccomandata è di 200 mg due volte al giorno. Nei pazienti con funzionalità epatica gravemente ridotta, la dose iniziale raccomandata è di 250 mg una volta al giorno. Nei pazienti con grave insufficienza renale che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi, la dose iniziale di crizotinib assunto per via orale deve essere ridotta a 250 mg una volta al giorno. Dopo almeno 4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno a seconda della sicurezza e della tollerabilità individuale. Il farmaco può essere somministrato con o senza cibo. Caps. non schiacciare, sciogliere o aprire.

Indicazioni

Trattamento di prima linea di pazienti adulti ALK positivi (con un riarrangiamento in corso nel gene della chinasi del linfoma anaplastico) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC ALK-positivo).Trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule ALK positivo precedentemente trattato. Trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato ROS1 positivo.

Precauzioni

Epatotossicità indotta da farmaci che ha portato alla morte in meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici, così come aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN (limite superiore della norma) e bilirubina totale a maggiori di 2 x ULN senza aumento attività della fosfatasi alcalina. Gli aumenti di grado 3 e 4 dei parametri di laboratorio sono stati generalmente asintomatici e si sono risolti dopo l'interruzione del farmaco. Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati generalmente entro i primi 2 mesi di trattamento. Usare con cautela in pazienti con insufficienza epatica. Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica che includano ALT, AST e misurazioni della bilirubina totale due volte al mese per i primi 2 mesi di trattamento, poi mensilmente in seguito e come clinicamente indicato, con test più frequenti richiesti per gli aumenti di Grado 2. 3 e 4 Negli studi clinici, l'1% dei pazienti è stato associato allo sviluppo di polmonite grave, pericolosa per la vita o fatale nell'1% dei pazienti. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi respiratori indicativi di polmonite. Se si sospetta una polmonite, il trattamento deve essere interrotto. Altre cause di polmonite devono essere escluse e il trattamento deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con polmonite correlata al trattamento. Inoltre, è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc, che può portare a un aumento del rischio di tachiaritmie ventricolari (ad es. Torsione di punta) o morte improvvisa. Il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc può essere maggiore nei pazienti che assumono farmaci antiaritmici concomitanti e nei pazienti con cardiopatia sottostante, bradicardia o disturbi elettrolitici (ad esempio secondari a diarrea e vomito); Si deve prestare attenzione in questi pazienti e si deve prendere in considerazione il monitoraggio periodico degli elettrocardiogrammi e degli elettroliti durante l'uso del farmaco. L'uso concomitante di crizotinib con altri farmaci che rallentano la frequenza cardiaca (ad esempio beta-bloccanti, calcio-antagonisti diversi dalla diidropiridina come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina) deve essere evitato se possibile a causa di un aumentato rischio di bradicardia sintomatica. La frequenza cardiaca e la pressione sanguigna devono essere monitorate regolarmente. Per le raccomandazioni sul trattamento nei pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica, vedere Posologia. Reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali come l'insufficienza cardiaca sono state segnalate negli studi clinici e nel contesto post-marketing. I pazienti, con e senza disturbi cardiaci preesistenti, che ricevono crizotinib devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento di peso dovuto alla ritenzione di liquidi). Se si osservano tali sintomi, si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. A causa di casi frequenti di neutropenia e leucopenia, i pazienti devono essere monitorati con un esame emocromocitometrico con uno striscio come clinicamente indicato e sono necessari esami più frequenti in caso di anomalie di Grado 3 o 4, febbre o infezione. Casi di perforazione gastrointestinale, con esito fatale, sono stati riportati nell'esperienza post-marketing con crizotinib. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione gastrointestinale (ad es. Con una storia di diverticolite, metastasi gastrointestinali, trattamento concomitante con medicinali con un rischio noto di perforazione gastrointestinale). Crizotinib deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti all'inizio e durante il trattamento con crizotinib. Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con fattori di rischio o anamnesi di compromissione renale. Per i pazienti con grave insufficienza renale che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi, la dose di crizotinib deve essere aggiustata. In caso di disturbi visivi persistenti o in peggioramento, si dovrebbe prendere in considerazione un consulto oftalmologico. Sono disponibili dati limitati in pazienti con diagnosi di NSCLC positivo per ALK o ROS1 diverso dall'adenocarcinoma, compreso il carcinoma a cellule squamose.

Attività indesiderabile

Molto comune: neutropenia, anemia, leucopenia, diminuzione dell'appetito, neuropatia, disgeusia, visione offuscata, capogiri, bradicardia, vomito, nausea, diarrea, costipazione, dolore addominale, transaminasi elevate, eruzione cutanea, affaticamento, gonfiore. Comune: ipofosfatemia, insufficienza cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG, sincope, polmonite interstiziale, esofagite, dispepsia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, cisti renale, creatinina ematica aumentata, testosterone ematico diminuito. Non comune: perforazione gastrointestinale, insufficienza epatica, insufficienza renale acuta, insufficienza renale.

Gravidanza e allattamento

Non usi questo medicinale durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento. Il farmaco può danneggiare il feto se usato in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Le donne in gravidanza o le donne che rimangono incinte durante l'assunzione di crizotinib e gli uomini che sono in gravidanza mentre ricevono i loro partner, devono essere informati del potenziale rischio per il feto. Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno - l'allattamento al seno deve essere evitato durante l'assunzione di questo medicinale. Si deve consigliare alle donne in età fertile di evitare una gravidanza durante l'assunzione di questo medicinale. Durante la terapia e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento devono essere utilizzate misure contraccettive adeguate. Fertilità. Il farmaco può compromettere la fertilità maschile e femminile. Sia gli uomini che le donne dovrebbero chiedere consiglio sulla conservazione della fertilità prima del trattamento.

Interazioni

La co-somministrazione di crizotinib con potenti inibitori del CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib; Deve essere evitato l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (alcuni inibitori della proteasi come atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e alcuni antifungini azolici come itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo, e alcuni macrolidi, ad esempio claritromicina, teloleitromicina). Anche il pompelmo e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib e devono essere evitati. Inoltre, l'effetto degli inibitori del CYP3A sull'esposizione a crizotinib allo stato stazionario non è stato stabilito. La co-somministrazione di crizotinib con potenti induttori del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di crizotinib; Evitare l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e erba di San Giovanni. Inoltre, l'effetto degli induttori del CYP3A sull'esposizione allo stato stazionario a crizotinib non è stato stabilito. La co-somministrazione di crizotinib con substrati del CYP3A con un indice terapeutico ristretto, inclusi alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell'ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus deve essere evitata; Quando è necessaria una terapia di combinazione, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico. Gli studi in vitro indicano che crizotinib è un inibitore del CYP2B6, pertanto crizotinib può aumentare la concentrazione plasmatica delle preparazioni co-somministrate che vengono metabolizzate dal CYP2B6 (ad es. Bupropione, efavirenz). Studi in vitro su epatociti umani indicano che crizotinib può indurre enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) e dal recettore costitutivo dell'androstano (CAR) . Tuttavia, non è stata osservata alcuna induzione in vivo quando crizotinib è stato co-somministrato con midazolam, substrato di ricerca del CYP3A4. Si deve usare cautela quando si somministra crizotinib con agenti che sono principalmente metabolizzati da questi enzimi. Vale la pena notare che l'efficacia dei contraccettivi orali usati in concomitanza può cambiare. L'effetto inibitorio di crizotinib sull'UGT, in particolare sull'UGT1A1, non è stato stabilito; Si deve usare cautela quando si somministra crizotinib in combinazione con substrati UGT come paracetamolo, morfina o irinotecan. Sulla base di studi in vitro, si prevede che crizotinib inibisca la P-gp intestinale, pertanto la somministrazione di crizotinib con preparazioni che sono substrati della P-gp (ad es. Digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) può aumentare il loro effetto terapeutico e indurre effetti collaterali; Si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico quando crizotinib viene somministrato con questi farmaci. Negli studi clinici, è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con crizotinib; l'uso concomitante di crizotinib con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o farmaci che possono indurre torsione di punta (ad es. antiaritmici di classe IA o classe III , metadone, cisapride, moxifloxacina, neurolettici, ecc.); in caso di terapia combinata con questi farmaci, deve essere monitorato l'intervallo QT. Negli studi clinici è stata segnalata bradicardia, pertanto è stata segnalata bradicardia quando crizotinib è usato in combinazione con un agente rallentatore cardiaco (ad es. Calcio-antagonisti diversi dai derivati diidropiridinici come verapamil e diltiazem, beta bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, inibitori della meflochina, ) occorre prestare attenzione a causa del rischio di bradicardia.

Il preparato contiene la sostanza: Crizotinib