Nuove terapie nella SMA. Alla fine la malattia può essere fermata

Fino a pochi anni fa, i pazienti con atrofia muscolare spinale potevano solo prendere parte a sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci, fare fisioterapia e trattamenti che migliorano la qualità della vita - e aspettare che qualcuno sviluppi finalmente una terapia efficace. Vivono per vederlo: recentemente lo sviluppo della SMA può essere interrotto, perché è disponibile un farmaco che rallenta il decorso della malattia e dà a molti pazienti speranza di indipendenza.

Esiste una cura efficace per la SMA, hanno recentemente annunciato i ricercatori. Tuttavia, la storia del trattamento dell'atrofia muscolare spinale non è lunga: da anni si cerca una cura efficace per la malattia.

La SMA è una delle malattie rare che possono comparire nei neonati, ma non può essere rilevata in nessuna ecografia prescritta dalle future mamme durante la gravidanza. Nella sua forma acuta, si manifesta nelle prime settimane o mesi di vita.

I genitori notano che il bambino, che finora si è sviluppato in modo armonioso, improvvisamente inizia a stancarsi facilmente, succhia e respira con difficoltà, piange molto piano, o addirittura strilla, perché non ha forza per nient'altro. La malattia si sviluppa anche nei bambini più grandi, così come negli adolescenti e negli adulti (e più tardi compaiono i primi sintomi, più lieve è di solito).

I pazienti con atrofia muscolare spinale perdono gradualmente la capacità di controllare il proprio corpo man mano che i loro muscoli diventano sempre più deboli. La maggior parte di loro è costretta su una sedia a rotelle dopo un po 'di tempo e ha bisogno di aiuto in ogni attività, anche la più semplice.

Tutti questi sintomi sono causati da un deficit nella produzione della proteina SMN (responsabile del corretto funzionamento dei motoneuroni), che si verifica a causa di un errore nel gene SMN1 situato sul 5 ° cromosoma. Quando non c'è abbastanza di questa proteina, i neuroni muoiono ei muscoli iniziano ad atrofizzarsi, portando a una paralisi parziale o addirittura completa.

In Polonia, una persona su 35 ha una mutazione nel gene responsabile della codifica della proteina SMN.Se entrambi i genitori ce l'hanno, il rischio che il loro bambino abbia la SMA è del 25%. Si stima che ogni anno nel nostro paese nascano 40 bambini con atrofia muscolare spinale.

Comfort di vita per i pazienti SMA

I sintomi dell'atrofia muscolare spinale sono noti da secoli e la prima descrizione ufficiale della malattia nota alla medicina risale al 1891 - poi il neurologo austriaco Guido Werdnig descrisse la sua forma infantile. Poiché una descrizione simile è stata scritta quasi contemporaneamente da un altro neurologo, il tedesco Johann Hoffmann, questa forma di SMA viene anche chiamata sindrome di Werdnig-Hoffmann.

Per molti anni non ci fu un trattamento efficace. Al fine di garantire il comfort della vita ai pazienti, e in alcune forme di malattia anche per prolungare il tempo in cui sono relativamente indipendenti, è stato implementato un trattamento sintomatico: terapia fisica, trattamento ortopedico e supporto respiratorio. Finché il paziente camminava, l'obiettivo della terapia era prolungare questo stato il più a lungo possibile, migliorando - attraverso la riabilitazione quotidiana e individuale - forza muscolare, efficienza respiratoria - e prevenendo le contratture articolari.

Molto, tuttavia, dipendeva dalle condizioni del paziente e dal grado di disabilità. Nel caso di persone la cui malattia era completamente immobilizzata, si è cercato di prevenire lo sviluppo di scoliosi, contratture e insufficienza respiratoria.

Difficoltà nel trattamento della SMA

La base genetica della SMA è stata descritta nel 2005 e da allora il lavoro sui farmaci in grado di invertire la carenza della proteina SMN è a pieno regime. Diverse sostanze sono state provate per trattare l'atrofia muscolare spinale, sia quelle destinate a riparare un gene "difettoso" sia quelle che aumenterebbero la quantità della proteina SMN.

Sono stati sperimentati composti chimici che aumentavano l'attività del gene SMN2 (il gene gemello SMN1, che produce anche la proteina SMN, ma in quantità insufficienti): ormone della crescita, prolattina, farmaci usati per trattare il cancro e farmaci della classe degli inibitori dell'istone deacetilasi sono solo alcuni di questi.

I ricercatori hanno anche esaminato polifenoli naturali (curcumina, resveratolo), aminoglicosidi e sostanze che hanno aiutato in casi simili negli animali: butirrato di sodio e fenilbutirrato di sodio. Si è appena scoperto che alcuni pazienti sono aiutati dall'acido valproico combinato con L-carnitina: purtroppo si è scoperto che nella maggior parte dei casi anche questa sostanza non ha alcun effetto.

C'era anche qualche speranza per l'ormone TRH, che avrebbe dovuto prevenire la morte dei neuroni, e una sostanza che è stata utilizzata con successo per trattare la sclerosi laterale amiotrofica - anche questi si sono dimostrati sterili, come hanno indotto le cellule staminali.

Nuove prospettive nel trattamento della SMA

Quasi 120 anni dopo la prima descrizione della malattia, una luce è apparsa nel tunnel: gli scienziati hanno iniziato a chiedersi se fosse possibile modificare l'assemblaggio del gene SMN2 per codificare più della proteina SMN. Durante la ricerca, è stato osservato che tali proprietà hanno un numero di sostanze, inclusi gli aminoglicosidi e gli antibiotici del gruppo delle tetracicline.

Nel 2008 si è scoperto che il gene SMN2 può essere modificato con l'aiuto di oligonucleotidi sintetici. Cinque anni dopo, sono iniziati i test clinici della prima sostanza farmacologica contenente nucleotidi sintetici, che ha sollevato grandi speranze degli esperti.

Presto furono studiate anche altre molecole: branaplam (aumentando il livello di proteina SMN modificando l'assemblaggio del pre-mRNA del gene SMN2, RG7800 (che modificò l'assemblaggio del gene SMN2 in modo da formare quantità significative della proteina SMN mancante) e una sostanza chiamata risdiplam, che aumentò significativamente la quantità di Proteine ​​SMN in tutti i tessuti.

Attualmente, branaplam è ancora in fase di ricerca, mentre i risultati della ricerca su risdiplam sono così promettenti che il produttore di questa sostanza ha chiesto l'approvazione negli USA per il trattamento di tutte le forme di SMA. Nella fase di sperimentazione clinica, invece, sono presenti due molecole che agiscono per rafforzare i muscoli dei pazienti SMA: reldesemtiv e SRK-015.

Successo nel trattamento della SMA

Il 23 dicembre 2016 è una data di svolta nel trattamento della SMA: in questo giorno, il produttore del farmaco a base di nucleotidi sintetici ha ricevuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) americana per introdurre questa sostanza per trattare tutte le forme di questa malattia negli Stati Uniti e nei paesi che lo applicano direttamente per decisione della FDA.

Il 30 dicembre 2017, una decisione simile è stata emessa dalla Commissione Europea, consentendo al farmaco di trattare tutte le forme di SMA nei paesi dell'UE. Il primo paziente polacco è stato incluso nel programma farmacologico il 27 febbraio 2019. Attualmente, come sottolineato dal prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, capo del Dipartimento di Neurologia dello sviluppo presso l'Università di Medicina di Danzica, il trattamento copre tutti i pazienti polacchi con SMA, indipendentemente dalla loro età e dal tipo di malattia.

Cosa sappiamo di questo farmaco? È un oligonucleotide, un frammento di DNA sintetico. La molecola di questa sostanza è così grande da non attraversare la barriera emato-encefalica, quindi il farmaco deve essere somministrato direttamente al liquido cerebrospinale che circonda il midollo spinale - solo questo modo di applicazione gli consente di raggiungere i motoneuroni che fanno parte del midollo spinale cavo.

Dopo la somministrazione, penetra nel nucleo cellulare dei motoneuroni e modifica l'assemblaggio del gene SMN2 in modo tale che inizi a codificare più di prima per la proteina SMN, "assumendo" la funzione del gene SMN1. La terapia in combinazione con la riabilitazione quotidiana inibisce il progresso della malattia e migliora la salute in molti pazienti. Ma non solo: come il Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, il farmaco non è in grado di ripristinare l'efficienza di quelle persone il cui sistema nervoso è danneggiato a causa della progressione della SMA e che non sono in grado di muovere i muscoli da sole.

Tuttavia, la somministrazione del farmaco quando il paziente è ancora relativamente in forma, e quindi all'inizio della malattia, consente di modulare il gene danneggiato in misura tale da prevenire ulteriori modificazioni degenerative.

Dando il farmaco ai bambini prima che compaiano i primi sintomi, è possibile prevenire anche lo sviluppo della forma più grave della malattia, SMA01. Ciò è stato confermato dallo studio NURTURE condotto dal 2015, che includeva neonati con atrofia muscolare spinale geneticamente provata che non avevano ancora sviluppato i sintomi della malattia: ciascuno dei 25 bambini in trattamento precoce può stare seduto senza supporto e 22 di loro sono in grado di camminare indipendentemente .

La maggior parte di questi bambini ha acquisito queste abilità contemporaneamente a bambini sani. Pertanto, sia i medici che i genitori dei bambini con SMA chiedono ora che tutti i neonati siano sottoposti a screening per la SMA, grazie al quale i bambini malati potrebbero ricevere il farmaco nella prima settimana di vita.

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Da maggio 2019, negli Stati Uniti è disponibile anche un farmaco per la terapia genica nei bambini fino a 2 anni di età. Questa sostanza contiene virus della famiglia scAAV9: dopo la somministrazione, entrano nelle cellule dei motoneuroni, trasmettendo al nucleo una sequenza di DNA sintetico corrispondente al gene SMN1. La codifica della proteina SMN mancante inizia quasi immediatamente e il suo livello aumenta in modo significativo nei prossimi giorni, motivo per cui questo farmaco è particolarmente efficace nel trattamento dei neonati, poiché sviluppano la malattia più rapidamente. Il farmaco può essere somministrato solo una volta, poiché dopo l'applicazione, il corpo sviluppa un'immunità permanente al virus. Non può essere assunto da persone immuni a questo virus (le stime mostrano che fino al 50% degli adulti è immune). Attualmente, il farmaco viene somministrato per via endovenosa e il produttore sta lavorando su un modulo somministrato mediante puntura lombare e la procedura di approvazione del farmaco è in corso nell'Unione europea.