I neuroscienziati hanno scoperto che un enzima chiamato HDAC1 è fondamentale nella riparazione dei danni legati all'età al DNA dei geni coinvolti nella memoria e in altre funzioni cognitive. Questo enzima è spesso ridotto sia nei malati di Alzheimer che negli adulti di età normale.
I neurologi hanno condotto un test sui topi. Lo studio ha dimostrato che un certo tipo di danno al DNA si accumula quando i topi invecchiano quando perdono HDAC1. Tuttavia, questo danno può essere invertito e quindi migliorata la cognizione con un farmaco che attiva l'HDAC1. Questo dà grande speranza ai malati di Alzheimer!
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Questo perché lo studio suggerisce che il ripristino di HDAC1 può avere benefici positivi sia per i malati di Alzheimer che per quelli che soffrono di declino cognitivo correlato all'età!
`` Sembra che l'HDAC1 sia davvero una molecola anti-invecchiamento '', afferma Li-Huei Tsai, direttore del MIT Institute of Learning and Memory e autore senior dello studio. '' Penso che questa sia una scoperta biologica fondamentale molto ampiamente utilizzata perché quasi tutte le malattie neurodegenerative umane sono solo durante l'invecchiamento. Direi che l'attivazione di HDAC1 è vantaggiosa in molte condizioni.
I risultati dello studio sono presentati su Nature Communications.
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Perché il DNA invecchia?
Esistono diversi membri della famiglia di enzimi HDAC e la loro funzione principale è quella di modificare gli istoni, proteine attorno alle quali il DNA è tamponato. Queste modifiche controllano l'espressione genica bloccando la copia dei geni in determinati tratti di DNA nell'RNA.
Nel 2013, il laboratorio Tsai ha pubblicato due documenti che collegano HDAC1 alla riparazione del DNA nei neuroni. In questo articolo, i ricercatori hanno studiato cosa succede quando la riparazione HDAC1 non si verifica. Per fare questo, hanno iniziato a lavorare con i topi, dai quali possono "raccogliere" HDAC1 in particolare nei neuroni e un altro tipo di cellule cerebrali chiamate astrociti.
Durante i primi mesi di vita, i topi non hanno mostrato differenze evidenti nel livello di danno e nel comportamento del DNA rispetto ai topi normali. Tuttavia, man mano che i topi sono cresciuti, le differenze sono diventate più pronunciate. Il danno al DNA ha iniziato ad accumularsi nei topi con deficit di HDAC1 e hanno anche perso parte della loro capacità di modulare la plasticità sinaptica, cambiando la forza delle connessioni tra i neuroni. I topi più anziani carenti di HCAC1 hanno anche mostrato alterazioni nella memoria e nei test di navigazione spaziale.
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I ricercatori hanno scoperto che la perdita di HDAC1 ha portato a un tipo specifico di danno al DNA chiamato lesioni 8-oxo-guanina, che sono un segno di danno ossidativo al DNA. Gli studi sui malati di Alzheimer hanno anche riscontrato alti livelli di questo tipo di danno al DNA, spesso causato dall'accumulo di sottoprodotti nocivi del metabolismo. La capacità del cervello di rimuovere questi sottoprodotti spesso diminuisce con l'età.
Un enzima chiamato OGG1 è responsabile della riparazione di questo tipo di danno ossidativo al DNA e gli scienziati hanno scoperto che HDAC1 è necessario per attivare OGG1. Quando manca HDAC1, OGG1 non si accende e il danno al DNA non viene riparato. Molti dei geni che gli scienziati ritengono siano più suscettibili a questo tipo di danno codificano i canali ionici che sono fondamentali per la funzione sinaptica.
Una cura per l'Alzheimer?
Diversi anni fa, Tsai e Stephen Haggarty della Harvard Medical School hanno iniziato a cercare potenziali sostanze chimiche che avrebbero attivato o inibito l'HDAC. In un nuovo studio, descrivono gli effetti dell'exifone, che hanno osservato nei topi privi di HDAC1.
I ricercatori hanno utilizzato l'exifone per trattare due diversi modelli murini di malattia di Alzheimer, oltre a topi anziani sani. In tutti i casi, hanno scoperto che il farmaco riduce il livello di danno ossidativo al DNA nel cervello e migliora le funzioni cognitive dei topi, compresa la memoria.
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Exifone è stato approvato negli anni '80 in Europa per il trattamento della demenza, ma è stato successivamente ritirato dal mercato perché ha causato danni al fegato in alcuni pazienti."Questo studio posiziona davvero HDAC1 come un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per fenotipi legati all'età, così come patologie e fenotipi legati alla neurodegenerazione", afferma Tsai.
Il laboratorio Tsai sta ora indagando se il danno al DNA e l'HDAC1 svolgono anche un ruolo nella formazione dei grovigli di Tau - proteine mal ripiegate nel cervello che sono un segno del morbo di Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.
La ricerca è stata finanziata dal National Institute on Aging, dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke e dal Glenn Award per la ricerca sui meccanismi biologici dell'invecchiamento.
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