La fibrosi cistica è una malattia genetica che è più spesso associata al sistema respiratorio: anomalie nella funzione polmonare si osservano fino al 90% dei pazienti. Ma la fibrosi cistica colpisce anche l'apparato digerente e riproduttivo, rendendo i sintomi della fibrosi cistica molto vari e inconcludenti. Cos'è la fibrosi cistica, come viene diagnosticata e quali sono le opzioni di trattamento?
Sommario
- Fibrosi cistica: cause
- Fibrosi cistica: base genetica
- Fibrosi cistica: sintomi e decorso
- Fibrosi cistica e sistema respiratorio
- Fibrosi cistica e apparato digerente
- Fibrosi cistica e altri organi
- Fibrosi cistica: diagnosi e monitoraggio
- Screening neonatale per la fibrosi cistica
- Test genetici per la fibrosi cistica
- Test del sudore
- Diagnosi prenatale nella fibrosi cistica
- Fibrosi cistica: monitoraggio
- Fibrosi cistica: trattamento
- Trattamento farmacologico della fibrosi cistica
- Nuovi farmaci per la fibrosi cistica
- Trattamento non farmacologico della fibrosi cistica
- Dieta nella fibrosi cistica
- Trattamento chirurgico della fibrosi cistica
- Il futuro della terapia per la fibrosi cistica
Fibrosi cistica (fibrosi cistica, latino. mucoviscidosifibrosi cistica, FC, mucoviscoidosi, mucoviscidosi) è una malattia incurabile di origine genetica. È causato da una mutazione del gene del canale del cloruro, che si trova nelle membrane delle cellule che compongono molti organi. Questo difetto altera la composizione delle secrezioni prodotte dalle cellule.
I sintomi della fibrosi cistica riguardano principalmente quei sistemi in cui c'è una produzione continua di muco, cioè
- sistema respiratorio
- apparato digerente
- sistema riproduttivo
Il decorso della malattia è progressivo e le complicanze più gravi di solito riguardano i polmoni.
Sfortunatamente, non esiste ancora un trattamento causale completamente efficace per la fibrosi cistica, ma la ricerca su nuove terapie viene condotta in tutto il mondo.
Fibrosi cistica: cause
La causa della fibrosi cistica è un difetto genetico nella proteina CFTR che forma un canale del cloruro nella membrana plasmatica. Il ruolo di questo canale è quello di consentire agli ioni cloruro di passare attraverso la membrana. Nelle cellule produttrici di muco, l'espulsione di questi ioni all'esterno della cellula fa sì che le molecole d'acqua vengano trascinate. Di conseguenza, il muco diventa più sottile e meno appiccicoso.
Nella fibrosi cistica, la composizione del muco è disturbata e la sua consistenza è densa e appiccicosa, il che porta all'ostruzione dei dotti in uscita. Questa patologia colpisce sia le cellule ghiandolari situate nelle pareti dei bronchi che in altri organi (pancreas, fegato, tratto gastrointestinale, tratto genitale).
Nelle cellule delle ghiandole sudoripare, il canale alterato impedisce l'assorbimento di ritorno di ioni cloruro all'interno delle cellule. Ciò si traduce in un aumento significativo della quantità di cloruro nel sudore. La determinazione della loro concentrazione è alla base del cosiddetto il test del sudore, che è uno dei test eseguiti quando si sospetta la fibrosi cistica.
Fibrosi cistica: base genetica
La fibrosi cistica nella popolazione europea si manifesta con una frequenza di circa 1/2500 nascite.
L'eredità di questa malattia è autosomica recessiva. Ciò significa che sia i ragazzi che le ragazze possono ammalarsi.
La malattia si manifesta quando si verifica una mutazione in entrambi gli alleli (varianti) del gene che codifica per il canale del cloruro.
Se solo una variante è mutata, la persona è un portatore sano della mutazione.
Il rischio di sviluppare la malattia in un bambino di due genitori portatori sani è di 1: 4.
Esistono molte mutazioni differenti nel gene del canale del cloruro responsabile della fibrosi cistica. A seconda del tipo di difetto genetico, la malattia assume diverse forme di gravità.
Fibrosi cistica: sintomi e decorso
- Fibrosi cistica e sistema respiratorio
Le anomalie nel funzionamento del sistema respiratorio colpiscono oltre il 90% dei pazienti con fibrosi cistica e allo stesso tempo portano alle complicanze più gravi di questa malattia.
I pazienti soffrono di tosse cronica, dispnea progressiva e ridotta tolleranza all'esercizio.
Il muco denso e appiccicoso rimane nel tratto respiratorio e ne ostruisce il lume, limitando la penetrazione delle cellule immunitarie e dei farmaci.
Tali condizioni favoriscono la moltiplicazione dei batteri e lo sviluppo di infezioni.
La polmonite e la bronchite ricorrenti sono spesso causate da batteri del genere Pseudomonas aeruginosa, che è caratterizzato da un'elevata resistenza agli antibiotici.
La fibrosi cistica è spesso associata a polipi e infiammazione cronica nella cavità nasale e nei seni paranasali. Tipicamente c'è un naso che cola purulento, febbre e mal di testa caratteristici.
L'infiammazione cronica delle vie aeree porta ad un progressivo indebolimento e distruzione delle loro pareti, che si traduce in un progressivo allargamento del loro lume (bronchiectasie) e fibrosi polmonare.
L'aumento della resistenza nella circolazione polmonare provoca ipertrofia e sovraccarico del ventricolo destro, noto come cuore polmonare.
I componenti dell'ipossia cronica sono i cosiddetti bastone dita. Lo stadio finale del danno polmonare è l'insufficienza respiratoria avanzata.
- Fibrosi cistica e apparato digerente
I sintomi della fibrosi cistica da parte dell'apparato digerente riguardano sia gli organi parenchimali (pancreas, fegato) che il lume dell'apparato digerente (intestino).
Alcuni dei primi sintomi della fibrosi cistica possono essere ittero prolungato e donazione ritardata di meconio da parte del neonato. L'ostruzione intestinale da parte di meconio spesso può causare ostruzione da meconio neonatale.
L'ostruzione intestinale causata da feci dure nei pazienti anziani è chiamata sindrome ostruttiva dell'intestino distale (DIOS), una sindrome dell'ostruzione intestinale distale.
I sintomi includono ritenzione di feci, vomito e dolore addominale e un pattern caratteristico dei livelli di liquidi su una radiografia addominale.
Il blocco dei dotti pancreatici da parte del muco denso intrappola gli enzimi digestivi, che distruggono gradualmente il tessuto pancreatico e portano a infiammazioni ricorrenti. Gli enzimi pancreatici non raggiungono il loro sito target (intestino tenue) e non possono svolgere correttamente le loro funzioni. Ciò causa problemi con la digestione e l'assorbimento di grassi e carboidrati.
Le carenze nutrizionali rallentano la crescita e lo sviluppo di un bambino.
La riduzione dell'assorbimento delle proteine può portare a edema generalizzato.
La mancanza di assorbimento dei grassi impedisce l'assorbimento delle vitamine solubili in essi: vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K.
I grassi non digeriti sono la causa del cosiddetto feci grasse: hanno una consistenza grassa e un cattivo odore.
La progressiva distruzione del pancreas può provocare il suo fallimento endocrino e una diminuzione della produzione di insulina.
La conseguenza di questi disturbi è il diabete secondario. Si stima che il diabete si sviluppi in circa il 30% dei pazienti con fibrosi cistica prima dei 30 anni.
Disturbi nella secrezione e composizione della bile portano allo sviluppo di calcoli biliari. La colestasi cronica provoca danni secondari al fegato e può causare il cosiddetto cirrosi biliare.
Il blocco del flusso della bile peggiora i sintomi della sindrome da malassorbimento.
La presenza di muco denso nell'intestino provoca fastidiosi dolori allo stomaco. Come nel tratto respiratorio, questo muco diventa l'ambiente per la crescita batterica.
L'eccessiva colonizzazione dell'intestino tenue è chiamata sindrome da proliferazione batterica (sindrome SIBO).
- Fibrosi cistica e altri organi
L'aumentata densità del muco nel tratto genitale di una donna può portare a problemi di fertilità. Tuttavia, l'infertilità completa colpisce gli uomini più spesso delle donne.
Una tipica malattia del sistema riproduttivo che accompagna la fibrosi cistica negli uomini è l'aplasia congenita (mancanza di istruzione) dei vasi deferenti. Anche se i vasi deferenti sono ben sviluppati, possono, come altri organi, essere bloccati da un muco denso. Spesso si osserva anche una riduzione del numero di spermatozoi e / o della motilità dello sperma.
L'eccessiva perdita di sale con il sudore porta a disturbi elettrolitici, causando cambiamenti nel funzionamento di vari organi: debolezza muscolare, disturbi del ritmo cardiaco, abbassamento della pressione sanguigna.
I bambini con fibrosi cistica sono particolarmente inclini alla disidratazione
In alcuni pazienti si osservano disturbi della coagulazione del sangue, associati a un ridotto assorbimento intestinale di vitamina K. L'esacerbazione di questi sintomi può anche essere causata da una ridotta funzionalità epatica, in cui avviene la sintesi dei fattori della coagulazione plasmatica.
L'osteoporosi può svilupparsi attraverso un meccanismo simile causato da un malassorbimento della vitamina D.
Fibrosi cistica: diagnosi e monitoraggio
- Screening neonatale per la fibrosi cistica
Da giugno 2009 tutti i neonati in Polonia sono inclusi nel programma di screening per la fibrosi cistica, finanziato dal Ministero della Salute.
Consentono di riconoscere la malattia prima che compaiano i primi sintomi. Il test consiste nel prelevare una goccia di sangue dal tallone di un neonato su un'apposita carta velina e poi sottoporla ad analisi di laboratorio.
Il risultato dell'analisi può rientrare nell'intervallo normale - quindi il test è completato - o deviarlo in modo significativo.
In tal caso, i genitori vengono informati della necessità di intraprendere ulteriori diagnosi e cure in una clinica specialistica.
Se il risultato dell'analisi del sangue è al confine tra normale e patologia, viene prelevato un secondo campione di sangue. La nuova analisi consente di confermare o escludere un'alta probabilità della malattia.
- Test genetici per la fibrosi cistica
Un bambino con un risultato di screening anormale, segni clinici di fibrosi cistica o una storia familiare della malattia deve essere testato geneticamente.
Consiste nella ricerca di mutazioni nel gene che codifica per la proteina CFTR. I test attualmente disponibili consentono di rilevare circa 500 mutazioni tra le più comuni (su oltre 1.900 note).
In caso di pazienti con mutazioni rare, è possibile che il test genetico risulti negativo nonostante la presenza della malattia.
- Test del sudore
Il test del sudore è un test relativamente semplice che misura la concentrazione di ioni cloruro nel sudore. Al paziente viene somministrato un medicinale (pilocarpina) per aumentare la secrezione di sudore dalle ghiandole sudoripare.
Un risultato positivo del test è una concentrazione di ioni cloruro superiore a 60 mmol / L in due misurazioni indipendenti.
Il risultato non diagnostico del test è una concentrazione entro 30-60 mmol / L - in questo caso il paziente deve essere indirizzato per un test genetico di verifica.
Una concentrazione di cloruro inferiore a 30 mmol / l è un risultato negativo: ulteriori test vengono eseguiti solo in presenza dei sintomi tipici della fibrosi cistica.
Il risultato del test del sudore può essere falso positivo in pazienti con disturbi ormonali (ipotiroidismo, insufficienza surrenalica), disturbi alimentari o altre malattie metaboliche.
In questi casi, è importante analizzare attentamente tutti i sintomi clinici ed eseguire ulteriori test.
- Diagnosi prenatale nella fibrosi cistica
Le persone che intendono avere figli possono sottoporsi a test genetici della sequenza del gene CFTR, che valuta il rischio che i loro figli si ammalino. Dovrebbero essere considerati soprattutto in presenza di fibrosi cistica nei loro familiari.
Le opzioni diagnostiche durante la gravidanza includono il prelievo dei villi coriali (rimozione dei frammenti di placenta) o l'amniocentesi (raccolta del campione di liquido amniotico). Si tratta di metodi invasivi, quindi la decisione di condurli richiede la consapevolezza del rischio di possibili complicanze.
In caso di gravidanza effettuata con tecniche di riproduzione assistita (in vitro) esiste la possibilità di diagnosi preimpianto. Consiste nel testare la mutazione del gene CFTR nelle cellule riproduttive prima della fecondazione o nel testare l'embrione prima di impiantarlo nell'utero.
Fibrosi cistica: monitoraggio
I pazienti affetti da fibrosi cistica dovrebbero sottoporsi a controlli regolari per valutare il grado di progressione della malattia e l'insorgenza di possibili complicanze.
L'imaging del torace (radiografia del torace o tomografia computerizzata) e test di funzionalità polmonare (spirometria) sono standard.
Un ulteriore test per valutare l'efficienza respiratoria del paziente è la pulsossimetria.
Anche l'espettorato deve essere raccolto per i test microbiologici ad ogni visita di controllo. Il tipo di microrganismi che colonizzano le vie respiratorie è il fattore chiave che determina la selezione di un regime di terapia antibiotica.
Gli organi della cavità addominale (fegato, pancreas, milza) vengono valutati mediante esame ecografico. Inoltre, vengono monitorate le concentrazioni dei marcatori di laboratorio di disfunzione di questi organi - enzimi epatici ed enzimi pancreatici.
Un segno di ridotta digestione dei grassi è un aumento della loro concentrazione nelle feci.
Vengono inoltre eseguiti regolarmente test per la diagnosi precoce del diabete (glicemia a digiuno e test di tolleranza al glucosio orale - OGTT). È molto importante monitorare costantemente lo stato nutrizionale.
Fibrosi cistica: trattamento
Ad oggi, non è stato inventato alcun trattamento causale per la fibrosi cistica.I metodi terapeutici utilizzati finora avevano lo scopo di alleviare gli effetti della malattia, prolungare la sopravvivenza dei pazienti e migliorare la loro qualità di vita.
Al momento, grandi speranze sono legate a un gruppo di farmaci moderni che influenzano direttamente il difetto della proteina CFTR alla base della fibrosi cistica.
È ancora molto importante effettuare sia la terapia farmacologica che l'uso di varie forme di fisioterapia, dieta e psicoterapia.
- Trattamento farmacologico della fibrosi cistica
I seguenti gruppi di farmaci vengono utilizzati nel trattamento della fibrosi cistica:
- farmaci che fluidificano il muco (i cosiddetti mucolitici) sotto forma di aerosol, come dornase alfa e sostanze iperosmotiche che attraggono le molecole d'acqua (NaCl ipertonico, mannitolo)
- antibiotici, usati sia a scopo profilattico che nelle infezioni croniche e nelle esacerbazioni della malattia. Il trattamento delle infezioni respiratorie ricorrenti è una delle maggiori sfide terapeutiche.
Gli antibiotici vengono somministrati sia per inalazione (tobramicina, colistina) che per via orale (azitromicina, ciprofloxacina).
Un problema particolarmente importante è il trattamento delle infezioni batteriche a lungo termine Pseudomonas aeruginosa. La natura cronica della malattia favorisce lo sviluppo di ceppi batterici multiresistenti - broncodilatatori (specialmente prima di inalare antibiotici per via inalatoria)
- farmaci antinfiammatori non steroidei e / o glucocorticosteroidi per ridurre l'infiammazione dei polmoni
- sostituti degli enzimi pancreatici (lipasi) e delle vitamine liposolubili (A, D, E e K)
- bifosfonati nel trattamento dell'osteoporosi
L'insulina è necessaria quando si sviluppa il diabete.
- Nuovi farmaci per la fibrosi cistica
Il gruppo di nuovi farmaci utilizzati nel trattamento della fibrosi cistica comprende i cosiddetti Modulatori delle proteine CFTR: Lumacaftor, che aumenta la quantità di proteine CFTR nella membrana cellulare, e Ivacaftor, che ne migliora l'azione.
Entrambi i farmaci possono essere utilizzati solo in pazienti con determinate mutazioni nel gene CFTR, poiché solo alcuni di essi rispondono a questo tipo di terapia. Questi farmaci possono essere utilizzati nella terapia di combinazione.
Uno svantaggio significativo di questi preparati è un prezzo molto alto.
Sono in corso studi clinici per valutare l'efficacia di questo gruppo di farmaci e la possibilità del loro utilizzo nella terapia mirata per la fibrosi cistica.
I risultati finora disponibili indicano un miglioramento sia della condizione clinica che del tasso di sopravvivenza dei pazienti.
- Trattamento non farmacologico della fibrosi cistica
Oltre alla terapia farmacologica, anche altri metodi di trattamento svolgono un ruolo estremamente importante. Appartengono a loro:
- riabilitazione respiratoria, ovvero varie tecniche fisioterapiche (massaggi, carezze, vibrazioni), che supportano l'espettorazione del muco rimanente nelle vie respiratorie. La rimozione sistematica delle secrezioni facilita la respirazione, riduce l'infiammazione e pulisce il tratto respiratorio dai batteri che vi risiedono
- attività fisica, consigliata a tutti i pazienti, tranne nei casi più gravi
- esercizi di respirazione, come soffiare in speciali dispositivi boccaglio, mobilitano le secrezioni e rafforzano le vie aeree
- supporto meccanico della respirazione durante il sonno (ventilazione non invasiva), prevenendo cali notturni della concentrazione di ossigeno nel sangue
- ossigenoterapia in caso di insufficienza respiratoria
- vaccinazioni preventive, compresa la vaccinazione annuale contro i virus influenzali
- Tecniche di riproduzione assistita in pazienti con problemi di fertilità
Anche le persone con fibrosi cistica dovrebbero ricevere supporto psicologico
- Dieta nella fibrosi cistica
L'obiettivo del trattamento nutrizionale dei pazienti con fibrosi cistica è prevenire la malnutrizione garantendo un adeguato apporto di calorie (120-150% del normale fabbisogno energetico giornaliero).
La dieta dovrebbe essere ricca di proteine e ricca di grassi.
Dovresti prenderti cura della giusta quantità di sodio, che viene costantemente persa in quantità eccessive con il sudore.
È importante integrare le carenze di vitamine (A, D, E, K) e minerali (zinco, selenio) e l'apporto di preparati di enzimi pancreatici.
Un'adeguata idratazione e il consumo di cibi ricchi di fibre aiutano a prevenire la stitichezza.
In caso di malnutrizione estrema, deve essere presa in considerazione la nutrizione enterale o parenterale.
- Trattamento chirurgico della fibrosi cistica
Il trattamento chirurgico è riservato alle fasi più gravi e complicate dello sviluppo della malattia.
L'insufficienza respiratoria avanzata, non suscettibile di trattamento con metodi standard, è un'indicazione per il trapianto di polmone.
Possono essere necessarie anche altre procedure polmonari, come la lobectomia per infezioni gravi e complicate o l'embolizzazione delle arterie bronchiali in caso di sanguinamento massiccio.
La cirrosi epatica avanzata può essere un'indicazione per il trapianto di fegato.
- Il futuro della terapia per la fibrosi cistica
È in corso la ricerca su nuovi gruppi di farmaci che possono essere utilizzati nel trattamento della fibrosi cistica. Cerchi una sostanza:
- attivazione di canali di cloruro alternativi (ad es. analoghi UTP)
- bloccanti dei canali del sodio (ad es. amiloride)
- ridurre efficacemente l'infiammazione nei polmoni
- contro ceppi batterici resistenti a più farmaci
La speranza per i pazienti con fibrosi cistica risiede nella ricerca sulla terapia genica condotta in tutto il mondo, che consiste nel sostituire il gene CFTR danneggiato con la sua versione corretta.
Gli adenovirus o liposomi (vescicole fosfolipidiche) sono usati come portatori del gene che, dopo essere entrato nelle cellule, introdurrà in esse il DNA corretto.
I risultati degli studi condotti finora non hanno ancora dimostrato l'efficacia dell'introduzione di questo metodo nei regimi di trattamento standard.
È in corso la ricerca di trattamenti migliori per gli effetti della fibrosi cistica, comprese nuove formulazioni nutrizionali. Viene testata l'efficacia dell'integrazione con probiotici, vitamine e aminoacidi selezionati.
Lo sviluppo di tecniche di biologia molecolare consente di spostare gli obiettivi terapeutici dal trattamento puramente sintomatico alla ricerca di metodi di terapia precisa e individualizzata.
Bibliografia:
- "Fibrosi cistica: obiettivi terapeutici attuali e approcci futuri" M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, accesso online
- "Monitoraggio degli adolescenti con fibrosi cistica" James L. Kreindler, MD, David M. Orenstein, MD, 2006, accesso in linea
- "Progressi nella diagnosi e nel trattamento della fibrosi cistica" Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, pp. 597-600
- Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, casa editrice MP
- Clinica per il trattamento della fibrosi cistica, Institute of Mother and Child, 01-211 Warsaw, 17A Kasprzaka St., Leipzig Building, ground floor, gab. 25, tel.22 32 77231, 22 32 77371
- Società polacca per la lotta alla fibrosi cistica
Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, telefono 18/267 60 60 interno 331; 342, telefono / fax: 18/267 60 60 int.349, numero verde gratuito: 0800111169 - Fondazione MATIO
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